干细胞的特征，如增殖、自我更新、分化和再生，依赖于遗传或表观遗传因素的维持。超级增强子（SE）是近年来发现的一种重要的基因调控元件，它比普通增强子拥有更长的序列、更强的信号以及更高的转录因子（TF）密度。SE由活性增强子簇组成，通过特定的转录模式在维持干细胞特性中发挥关键作用。SE引导的转录复合体，包括非编码RNA和主要的TF，形成相分离的凝聚体，调控干细胞命运。

 

正文：

2024年8月1日，中南大学湘雅医院药学部屈强教授团队在《Molecular Cancer》上发表了题为“Super-enhancer omics in stem cell”的综述文章。该综述首次提出“超级增强子组学”的概念，并深入探讨了SE作为干细胞命运决定的关键调控枢纽，如何通过整合多组学信息，精确调控干细胞特性，并展望了未来干细胞治疗和癌症干细胞靶向治疗的研究方向。

 

超级增强子组学示意图

 

研究发现，SE在干细胞命运决定中至关重要。多能性主控转录因子（如Oct4、Sox2、Nanog）能够特异性地结合SE，并招募Mediator复合物、共激活因子以及染色质重塑酶，形成一个高效的转录调控平台。这些转录调控复合物能够改变超级增强子域（SED）的组蛋白修饰状态，促进染色质开放，并最终激活干细胞特性相关基因的表达。此外，SE还能够调控非编码RNA（ncRNA）的表达，例如增强子RNA（eRNA）、超级增强子RNA（seRNA）和长链非编码RNA（lncRNA）。这些非编码RNA能够通过多种机制，例如竞争性内源RNA（ceRNA）网络、染色质重塑、转录因子招募等，参与超级增强子的调控，进而影响干细胞的命运决定。

为了鉴定基因组中的增强子，采用高通量测序技术，如ChIP-seq，识别富含H3K27ac和H3K4me1的活性增强子。CUT&Tag可以鉴定DNA结合蛋白在基因组上的结合位置，包括增强子区域。ATAC-seq、DNase-seq等用于检测开放染色质。其他测序技术如3C、4C和5C、Hi-C等，用于揭示增强子与其他调控元素的互作。此外，GRO-seq和STARR-seq等技术有助于识别增强子位置。

a）典型增强子和SE协同性的示意图；b)液相分离模型中SE和SED的结构；c）SE驱动的核心调控回路

 

a）seRNA、eRNA和lncRNA的关系；b）SE中转录的seRNA示意图；

 

SE调控ncRNA表达的机制

 

干细胞中的SE组学

 

癌症干细胞（CSCs）是一群具有自我更新能力和高度致瘤性的癌细胞，被认为是肿瘤发生、发展、复发和耐药的关键因素。研究发现，胚胎干细胞中的SE有时会被癌细胞“劫持”，导致癌基因的异常激活，从而促进癌症干细胞的自我更新和增殖，并赋予其耐药性。例如，在慢性粒细胞白血病中，XBP1基因的超级增强子能够维持白血病干细胞的存活和自我更新能力。

SE维持癌症干细胞的特征

 

鉴于SE在干细胞和癌症干细胞中的重要作用，靶向SE及其相关元件已成为干细胞治疗和癌症治疗研究的热点。目前，研究者们已经开发了多种针对SE元件的抑制剂，例如BRD4抑制剂JQ1、CDK7抑制剂THZ1、CDK8抑制剂Cortistatin A等。这些抑制剂能够有效地抑制SE的活性，从而抑制癌细胞的增殖、侵袭和转移，并提高癌细胞对化疗药物的敏感性。此外，基因编辑技术（如CRISPR/Cas9）也推动了SE功能以及开发新的干细胞治疗策略的研究。

 

靶向SE的元件

 

尽管SE研究已经取得了显著进展，但仍然存在许多挑战。例如，SE的精确定义和功能鉴定、SE与其他基因调控元件的互作、SE在不同干细胞类型和癌症类型中的特异性调控机制等等，都还需要进一步深入研究。

SE组学为我们理解干细胞的复杂调控机制提供了新的视角。随着研究的不断深入，我们有理由相信，SE组学将为干细胞治疗和癌症干细胞靶向治疗带来新的突破，将人类健康推动到更高的层次。

 

参考文献

Ma H, Qu J, Pang Z, et al. Super-enhancer omics in stem cell. Mol Cancer. 2024;23(1):153.