标题：抑制YTHDF2可提高放疗的疗效 

 期刊：Cancer Cell（IF=49.64）

 研究团队：美国芝加哥大学何川团队、中科院上海药物研究所罗成等 

 介绍 

此文章研究了RNA m6A修饰对放疗抗肿瘤效应的影响及相关机制。研究者发现，放疗会诱导免疫抑制性的髓系来源抑制细胞(MDSC)增殖和YTHDF2表达，MDSC细胞是抗肿瘤免疫反应的关键负调节因子。进一步研究发现，MDSC细胞的YTHDF2缺失可以增强放疗疗效，逆转肿瘤对放疗的耐药性。YTHDF2的缺失，改变了MDSC的分化，抑制了MDSC的浸润和功能，改善免疫。研究还发现YTHDF2通过直接结合并降解NF-kB信号通路的负调节基因（包括Adrb2, Metrnl 和 Smpdl3b），激活NF-kB信号通路，从而形成了一个IR（电离辐射）-YTHDF2-NF-kB通路。研究者还通过小分子药物筛选得到了一种YTHDF2抑制剂DC-Y13-27，该药物可以增强放疗的疗效。

图1. 骨髓细胞中Ythdf2的缺失增强了电离辐射（IR）的抗肿瘤效果。IR-YTHDF2 NF-kB回路调控MDSC的迁移和抑制功能。YTHDF2抑制增强了辐射和checkpoint抑制剂的功效。

 关键研究 

目的：探究YTHDF2在肿瘤髓样细胞中的作用，以及其与放疗联合治疗的效果。
1. 单细胞转录组测序（样本：小鼠肿瘤髓样细胞），发现YTHDF2抑制剂可以增强放疗疗效。
2. meRIP-seq和YTHDF2 RIP-seq，研究了YTHDF2对mRNA的甲基化修饰和靶基因的调控作用。

meRIP-seq样本设置：
小鼠肿瘤浸润的CD11b+髓样细胞，分为两组：
1.野生型小鼠中MC38肿瘤CD11b+髓样细胞，包括IR（20 Gy）和未经IR的组；
2. Ythdf2-cKO小鼠中MC38肿瘤组，包括IR（20 Gy）和未经IR的组。

图2. 火山图显示，在肿瘤浸润的CD11b+髓系细胞中，大部分m6A标记基因在IR治疗之后表达下调

图3. 绿箱为非m6A标记基因，黄箱为m6A标记基因。左边的箱线图比较了野生型小鼠在放疗前后基因表达的变化，右边的箱线图比较了Ythdf2-cKO小鼠和野生型小鼠在放疗后基因表达的差异，结果表明Ythdf2的缺失能挽救m6A修饰对IR之后基因表达的抑制

图4. 热图显示， Adrb2、Metrnl和Smpdl3b是被m6A修饰的YTHDF2下游靶基因

 研究成果 

1. 发现YTHDF2抑制剂可以增强放疗的抗肿瘤效果。
2. 揭示了YTHDF2在肿瘤髓样细胞中的重要作用，包括对mRNA的甲基化修饰和靶基因的调控作用。
3. 通过单细胞RNA测序技术分析了小鼠肿瘤髓样细胞的组成和变化，为深入了解肿瘤髓样细胞的特点和机制提供了重要线索。
4. 为开发新的肿瘤治疗策略提供了新思路和理论基础。