scATAC-seq：单细胞分辨率的染色质可及性，更高精度地探索细胞内部的调控机制

这项研究揭示了长链非编码RNA MALAT1 是 TET2 突变导致的致癌性炎症前馈回路中的关键下游效应因子，该回路是 TET2 突变型克隆性造血（CH）和爆发性髓系恶性肿瘤发生所必需的。为了探究 TET2 突变如何增强炎症及促使髓系恶性肿瘤发生，作者使用了scRNA-seq、scATAC-seq以及多组学分析（scRNA-seq+scATAC-seq）对伴有和不伴有TET2突变型CH的COVID-19患者的样本进行分析，并结合小鼠模型进行体内验证。通过分析差异基因表达、染色质可及性、转录因子结合位点和细胞因子水平，他们发现TET2功能缺失突变通过降低转录抑制因子EGR1的活性来上调MALAT1的表达。MALAT1通过与P65物理相互作用并抑制PP2A对其的去磷酸化作用，从而增强NF-κB的活性，进而促进促炎细胞因子（如IL-6）的产生，最终建立致癌性炎症前馈回路，促进髓系转化。scATAC-seq数据用于分析单细胞分辨率的染色质可及性，并与转录因子结合位点数据（来自ReMap2022数据库）、ENCODE联合体注释的候选顺式调控元件（CCRE）以及scRNA-seq数据进行联合分析，以确定TET2 LOF对转录因子结合和基因表达的影响。此外，作者还使用scRNA-seq数据进行了进化轨迹分析，以注释正常人类和小鼠造血过程中MALAT1的表达。这项研究表明抑制MALAT1可能是减轻TET2突变驱动疾病（包括CH和髓系恶性肿瘤）的有效临床策略。