脓毒症相关急性肾损伤（SA-AKI）是危重症患者普遍面临的并发症，对肾脏结构和功能损害严重，治疗不及时将会增加慢性肾脏病和终末期肾病的发生风险，是肾脏病领域全球性健康挑战。

肾近曲小管上皮细胞作为肾脏中代谢最活跃的细胞，在SA-AKI早期经历氧化磷酸化到糖酵解的代谢重编程转换【1-2】，导致乳酸堆积。长期以来乳酸被认为是一种代谢废物。然而，近些年新兴证据表明，乳酸在葡萄糖代谢、氧化还原稳态、蛋白质翻译后修饰和肿瘤发展等生理病理过程中发挥重要信号分子功能【3】。因此，尝试将乳酸在代谢重编程中的作用与其在表观遗传调节中的作用（乳酸化修饰）相结合，深入挖掘乳酸化与SA-AKI发生之间的密切联系，可能为新的治疗策略提供一些启示。

近日，北京大学第三医院崔丽艳团队在Advanced Science杂志在线发表了题为Histone H3K18 and Ezrin Lactylation Promote Renal Dysfunction in Sepsis-Associated Acute Kidney Injury的文章。该研究揭示了SA-AKI中H3K18和Ezrin-K263乳酸化水平升高，在乳酸与脓毒症肾损伤之间建立了联系，可能成为调节肾近曲小管上皮细胞表观遗传修饰和代谢的重要潜在治疗靶点。

研究人员发现SA-AKI小鼠模型（盲肠穿孔结扎，CLP）和肾近曲小管上皮细胞LPS处理后乳酸水平显著上调，使用乳酸化修饰泛抗体进行蛋白质印迹分析发现，SA-AKI小鼠和细胞模型中乳酸化修饰水平增加，而乙酰化修饰水平差异均无统计学意义。采用（1）葡萄糖转运蛋白GLUT1抑制剂（BAY-876）；（2）糖酵解抑制剂2-脱氧葡萄糖（2-DG）和草氨酸钠；（3）GLUT1 siRNA，LDHA siRNA，LDHBsiRNA处理，显著降低了肾近曲小管上皮细胞乳酸水平和H3K18la水平。相反，线粒体电子传递链复合物 Ⅰ 抑制剂鱼藤酮（Rotenone）增加乳酸和H3K18la水平。

接下来，通过对CUT&Tag、ATAC-seq和转录组测序数据综合分析，聚焦于在各种炎症性疾病中发挥关键作用的RhoA，H3K18la信号在RhoA启动子处富集并激活转录，BAY-876处理减少RhoA的这种富集并显著降低其蛋白表达水平。机制上，组蛋白乳酸化通过RhoA/ROCK/Ezrin轴促进炎症、氧化应激和细胞凋亡，加重肾功能障碍。在进一步的研究中，检测CLP组小鼠与假手术组相比，肾脏组织中发生乳酸化修饰的蛋白和位点，发现Ezrin乳酸化修饰水平明显上调，并通过Co-IP实验等验证K263位点在SA-AKI炎症代谢中发挥关键作用。在LPS和乳酸的诱导下，Ezrin-K263la水平增高激活NF-κB信号通路，促进炎症反应和细胞凋亡，而Ezrin-K263R可以缓解HK-2细胞损伤进展。

综上所述，该研究揭示组蛋白H3K18la在SA-AKI中通过RhoA/ROCK/Ezrin轴和NF-κB信号通路加剧肾损伤。特别的是，通过乳酸化修饰组学测序发现Ezrin K263位点对SA-AKI具有重要作用，其突变能减轻肾近曲小管上皮细胞损伤，可能成为调节肾近曲小管上皮细胞表观遗传学和代谢的潜在治疗靶点。

原文链接：https://doi.org/10.1002/advs.202307216