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NEJM重磅综述: 表观遗传在疾病中的作用!影响因子72.40值得收藏
发布时间:2018-04-16 10:06:32 | 浏览次数:

iNature表观遗传学是研究基因功能中可遗传的变化,其不涉及DNA序列的变化。表观遗传学中的希腊字首epi-(ἐπi-“over,around,around”)意味着“在...之上”或“除了”遗传的传统遗传基础之外的特征。表观遗传学通常表示染色体中影响基因活性和表达的变化,但也可用于描述不是源自基因组修饰(例如朊病毒)的任何可遗传的表型变化。真核生物学中表观遗传变化的一个例子是细胞分化的过程。在形态发生期间,全能干细胞变成胚胎的各种多能细胞系,其转而成为完全分化的细胞。换句话说,作为单一的受精卵细胞 - 合子 - 继续分裂,生成的子细胞变成生物体中的所有不同细胞类型,包括神经元,肌肉细胞,上皮细胞,血管内皮细胞等等,激活一些基因,同时抑制其他基因的表达。

表观遗传的种类及在癌症中的变化



表观遗传主要形式

表观遗传信息主要有四种形式,第一种是DNA甲基化,它是5'端核苷酸胞嘧啶的共价修饰,通常与基因沉默有关。 DNA甲基化是最容易理解的表观遗传修饰,也是表观遗传信息的最清晰的例子,原因有几个。首先,可以通过DNA甲基转移酶复制信息;其次,信息可以解释,在这种情况下,根据甲基化状态,通过转录因子和增强子的不同结合;第三,DNA甲基化的新位点可以通过从头甲基转移酶引入;最后,信息可以在细胞分裂过程中被动地消除,或通过涉及10-TET甲基胞嘧啶双加氧酶(TET)的酶促过程,随后糖基化并用未甲基化的胞嘧啶替换。


表观遗传简单概括


表观遗传信息的第二种形式包括超过200种已知的核心组蛋白翻译后修饰(如乙酰化,甲基化,磷酸化,泛素化等)。每种修饰都与基因活性,基因沉默或活性与非活性基因区域之间的绝缘有关。


表观遗传信息的第三种形式是高阶染色质结构,其实例包括通过染色体构象捕获方法揭示的环组织(即用于分析细胞中染色质的高阶组织的技术);大的,有组织的染色质赖氨酸(K)修饰(LOCKs),它能够沉淀沉默基因组的一个主要部分;和涉及多基因区域的核区域的核层相关结构域(LAD)。


表观遗传信息的第四种形式是非编码RNA,我们众所周知的siRNA,piRNA,miRNA及长非编码RNA都是在表观遗传的范畴。




环境对表观遗传信息的调节

人类流行病学研究长期以来指出饮食在改变多代遗传程序中的作用。 此外,饮食也会引起表观基因组的深刻变化,导致人类疾病。例如,剥夺必需氨基酸甲硫氨酸和叶酸,与动物和人类的肝脏和结肠癌有关【叶酸缺乏会损害DNA甲基化的活性前体S-腺苷甲硫氨酸的生物合成,并且还损害胸苷酸合成】。最近的一项随机试验也显示,膳食脂肪成分影响脂肪细胞中的DNA甲基化。许多研究表明,代谢综合征和相关疾病与血液DNA中检测到的表观遗传变化有关。暴露于尼古丁和其他毒素会导致显著的表观遗传变化。与过敏反应密切相关的IgE浓度的三个表观遗传学位点占变异的13% IgE水平。运动对骨骼肌表观基因组具有机械上的重要作用,可能与早期的创伤相似。最近,创伤后应激障碍前瞻性地与表观遗传学改变联系在一起。




癌症是常见表观遗传疾病的范例

癌症的一个常见描述是由不同的突变机制引起的,每种癌症类型是不同的并且需要特定的疗法,并且甚至每种特定类型的肿瘤是不同的并。然而,肿瘤类型的差异与起源组织以及与该器官相关的突变谱有关,而肿瘤异质性和治疗抗性的性质是表观遗传性的并且在肿瘤类型之间共有。


与一般人群相比,Beckwith-Wiedemann综合征患者的肿瘤发生频率增加了1000倍以上。该综合征是遗传异质性的,但是癌症的风险与编码胰岛素样生长因子2(IGF-2)的基因的印记丧失有关,激活正常沉默的母亲等位基因并导致双重剂量的IGF-2蛋白质。这些观察结果证明表观遗传学变化先于癌症发生,并增加癌症发生的风险,而不是在肿瘤形成后出现。


癌症基本上是一种表观遗传疾病的观点也反映在癌症与表观遗传景观之间的关系上。由于表观遗传修饰因子是癌症突变的主要靶点,突变可能对基因组的稳定性产生广泛影响。理解这种变化的一个关键概念是熵,在信息论中定义为p×log p,其中p是给定位点DNA甲基化的概率。术语熵的使用与其在热力学中的使用截然不同。大规模的低甲基化区域会增加基因表达的变异性,对应于这些高熵区域。这些相同的结构域可能比其他基因组显示出更高的熵,并且可能正常存在以允许正常胚胎发生和伤口修复所必需的组织类型转换,例如从上皮向间叶组织转变。




表观遗传变异作为疾病的驱动力

这些新近发现的转移与肿瘤中LOCK和低甲基化区域丢失的模型相一致,这些区域内的基因表达变异性影响并影响与肿瘤侵袭和转移有关的基因。与癌症相关的差异甲基化区域(DMR)到组织特异性的DMRs。这种高变性会增加肿瘤细胞在进化意义上的适应性,因为具有生长优势的细胞以牺牲宿主中的正常细胞为代价。


这种表观遗传变化,特别是表观遗传标记的变异性,也可能是癌症的有价值的诊断和预后工具。例如,甲基化变异性增加与白血病和淋巴瘤中侵袭性更强的疾病有关。在造血系统肿瘤的结局预测中也有类似的观察结果,慢性淋巴细胞白血病显示出高的内部甲基化变异性,这与转录变异和预后不良有关。




表观遗传流行病学的新领域

目前,人群中常见的遗传变异仅解释疾病风险遗传因素的一小部分。这一难题被称为“常见疾病遗漏遗传性”,这一难题正在通过指数增长的努力来解决,以确定解释大多数疾病。单独使用测序来评估疾病风险甚至更加有限,因为测序研究不能轻易捕获环境的作用,这被认为占人类疾病风险的80%。例如,西方饮食是2型糖尿病的主要原因,也是导致癌症的主要原因。吸烟是几种癌症的主要原因,也导致自身免疫性疾病和呼吸系统疾病。炎症是由各种暴露引起的,并且是自身免疫性疾病和癌症风险的基础。构成最重要的健康问题的与衰老相关的疾病在很大程度上是长期环境损害的结果。


表观遗传在疾病中的研究


在过去的十年中,一个新领域即表观遗传流行病学或人群表观遗传学研究已经发展到将遗传变异与环境暴露相结合,来解释由表观基因组介导的常见疾病。对基因 - 环境相互作用的理解通常是流行病学的核心。相对较新的想法是,表观遗传学可能部分介导了这种相互作用。这个想法已经获得了相当大的可信度,因为我们现在知道很多遗传变异是通过表观基因组介导的。



将表观遗传学纳入风险评估和疾病预防

我们现在知道表观遗传学改变,在癌症中起着因果作用,并且在癌症发生之前就已经发生很久了,它们似乎是遗传改变的主要目标,并且至少在胰腺癌中是远处转移的主要驱动因素。然而,我们没有评估癌症表观遗传风险的机制,或者没有发现可用作原发性癌症的表观遗传学化学保护或表观遗传学辅助治疗,以消除或延迟转移的药物的机制。我们必须对符合结局指标(复发或治疗反应)的冷冻原发癌进行储存,以便我们能够鉴定正常组织中预测进展的表观遗传场效应,同时确定表观遗传变化和介导进展的基因。


他莫昔芬作为辅助治疗被发现,因为它已经具有抗癌的生物活性。但是我们最好的化学预防剂对肿瘤本身没有影响,我们永远不会知道它们存在。因此,我们还必须资助动物研究,旨在确定与暴露和癌症预防相关的重要的基因 - 环境相互作用。


最后,表观遗传学分析可能以完全新颖的方式使用,迄今为止几乎没有得到关注。 例如,它可以用来预测治疗反应的方式,纯粹的遗传分析无法做到,因为表观遗传学分析测量基因组的影响和患者现有的环境负荷。 表观遗传学分析也可用于评估子宫和跨代效应。 例如,我们已经知道表观遗传学变化发生在怀孕期间吸烟妇女的后代,自闭症儿童父亲的精子中存在甲基化改变。表观遗传学可以最终导致我们 一个全面医学理解的时代,及时解开患者基因组,环境,产前暴露和疾病风险之间的关系,从而预防疾病或减轻其影响,然后才能对健康造成影响。


原文:Feinberg AP, et al. The Key Role of Epigenetics in Human Disease Prevention and Mitigation. N Engl J Med. 2018 Apr 5;378(14):1323-1334.  PMID:29617578


本文转载自公众号"iNature",感谢他们分享知识!

 
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